Лженаука не пройдёт! Александр - молодец!

Лженаука не пройдёт! Александр - молодец! 24 сентября в РУДН пройдет защита гомеопатической диссертации. Я написал на эту диссертацию отрицательный отзыв (приведен ниже). Недавно РУДН получил возможность самостоятельно утверждать защиты без участия ВАК. Посмотрим пройдет ли диссертационный совет РУДН экспериментальную проверку на элементарную научную грамотность вроде знания числа Авогадро. Увы, такую проверку уже не прошли люди и ведущая организация, давшие положительные отзывы на эту диссертацию. ===== Отзыв кандидата биологических наук, старшего научного сотрудника Института проблем передачи информации РАН, Александра Панчина на диссертационную работу Никифоровой Марины Владимировны на тему «Разработка системы контроля качества лекарственных средств, произведенных с использованием автоматизированной микрофлюидной системы», представленной к защите на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия в Постоянно действующий диссертационный совет ПДС 0300.001 на базе ФГАОУ ВО «Российский Университет дружбы народов». Существенная часть диссертации Марины Владимировны посвящена так называемым релиз-активным препаратам. Во введении, на странице 4 автор пишет: «К подобным препаратам можно отнести лекарственные средства, содержащие сверхвысокие разведения антител к различным биологически-активным молекулам – так называемые «релиз-активные» (РА) препараты. Данные препараты хорошо зарекомендовали себя для лечения широкого спектра заболеваний … Их эффективность и безопасность доказана в многочисленных доклинических и клинических рандомизированных исследованиях». Первая ошибка автора заключается в том, что никаких антител подобные препараты не содержат. Рассмотрим состав «Анаферона», заявленный производителем: «Антитела к гамма интерферону человека аффинно очищенные* 0,003 г, вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 0,267 г; МКЦ — 0,03 г; магния стеарат — 0,003 г. * Наносятся на лактозы моногидрат в виде водно-спиртовой смеси с содержанием не более 10−15 десять в минус пятнадцатой нг/г активной формы действующего вещества». Указанное разведение означает, что в препаратах антитела отсутствует. Это подтверждается не только элементарными расчетами, но и результатами масс-спектрометрического анализа 1. Результаты повторного такого анализа, выполненного по инициативе вице-президента РАН А.Р. Хохлова, он сам описал так: «Масс-спектрометрический анализ продемонстрировал присутствие во всех проанализированных препаратах исключительно сахаров» 2 (среди препаратов были релиз-активные препараты анаферон, эргоферон, субетта). Вторая ошибка автора заключается в том, что заявления о клинической эффективности этих препаратов основаны на статьях крайне низкого методологического качества. Это подтверждается тем, что на данный момент уже пять статей, посвященных релиз-активным препаратам, отозваны из международных научных журналов Antival Research (две статьи), Antiviral Therapy, International Journal of Impotence Research и PLoS ONE 3. Научная критика релиз-активных препаратов опубликована в журналах British Medical Journal Evidence Based Medicine 4, Journal of Medical Virology 5, International Journal of Infectious Diseases 6, а также в Бюллетене «В защиту науки» №22 Комиссии РАН по борьбе с лженаукой 7, сс. 21−63 и Меморандуме Комиссии РАН по борьбе с лженаукой о лженаучности гомеопатии 8. Удивительно, что в диссертации критика не просто игнорируется, но даже не упоминается. Автор могла не знать о такой критике, но научный консультант Тарасов Сергей Александрович не мог не знать, будучи соавтором всех четырех отозванных статей. На некоторые отозванные статьи в диссертации стоят ссылки под номерами 15, 178, 179, без упоминания, что эти работы были отозваны. На странице 26 автор пытается оправдать отсутствие действующего вещества в препаратах словами: «Кроме того, следует отметить, что вода (наиболее часто используемый растворитель) – является малоизученной субстанцией, содержащей нанонеоднородности, и обладает большим количеством быстро изменяющихся характеристик и переходных состояний. Поэтому в отношении такой сложной системы как вода, используемой в качестве растворителя при получении СВР, не может быть применен простой математический расчет молярности на основании числа Авогадро». Однако вывод, сделанный в этом абзаце, ничем не подкреплен. Кроме того стоит отметить, что обсуждаемые в диссертации релиз-активные препараты не содержат воды – это сухие шарики, состоящие в основном из моногидрата лактозы. Аналогично, не выдерживают критики и другие попытки оправдать «сверхвысокие разведения». На странице 24 автор пишет: «Механизмы человеческого организма являются очень сложными и чувствительными системами … довольный известный факт воздействия феромонов в очень низких концентрациях». Ссылок здесь не приводится, и это понятно, ведь конкретно у человека существование феромонов вообще не показано. Но это на фоне остального лишь маленькая придирка, ведь даже у живых организмов, у которых феромоны существуют, их действие обусловлено конкретными взаимодействиями молекул феромонов с молекулами рецепторов феромонов. При таких разведениях, как в релиз-активных препаратах, никакого действия феромонов не будет. Препараты с низким содержанием действующего вещества, действительно существуют, однако в тех из них, которые имеют сколь-либо обоснованный эффект, все же есть действующее вещество. В релиз-активных препаратах его нет. В тексте диссертации есть и другие сомнительные утверждения. Например, на странице 29 упоминается, что самоорганизованные структуры в воде якобы можно поддерживать «за счест рассеивания окружающей электромагнитной или геомагнитной энергии (Земля, Луна)». Надо ли говорить, что у луны нет магнитного поля. Особенно лишенным научного смысла является фрагмент на странице 29: «На основании проведенных исследований колебательно-волновых свойств разведений была выдвинута гипотеза о том, что содержащиеся в воде биологически активные вещества в процессе приготовления разведений накладывают свой специфичный отпечаток на колебательно-волновые процессы, которые могут специфично действовать на биологическую модель. То есть можно сказать, что спектры сверхвысоких разведений в чем-то имитируют спектральную картину самих исходных веществ, из которых они были приготовлены». Какие еще колебательно-волновые процессы? В чем именно имитируют спектральную картину? Это бессмысленный наукообразный набор слов. Я специально даю обширное цитирование, так как мне кажется, что не могли уважаемые оппоненты одобрить подобную диссертацию, если бы они внимательно ее читали. А ведь там еще есть и про «кластеры воды, представляющие собой топологические цепочки и кольца»... Один из выводов диссертации (стр. 125) заключается в том, что раствор РА форм антител к ИФН гамма человека обладает противовирусной активностью. В таблице 42 приводится данные по ингибированию вирусной репродукции для раствора РА форм антител к ИФН в разведении 1/8. Однако ранее упоминается, что изучались так же разведения 1:2, 1:3, 1:4, 1:8, 1:16, 1:32. Здесь возникает противоречие, так как в одном месте автор пишет, что доза разведения 1/8 выбрана «как максимально переносимая для данной клеточной культуры, не оказывающая цитотоксического действия на клетки» (стр. 122), а страницей выше написано, что для всех приведенных разведений «визуальная оценка с помощью инвертированного микроскопа не выявила каких-либо цитотоксических и морфологических изменений в клеточных контролях». Так есть цитотоксическое действие у РА форм антител или нет? Любопытно, что при этом на странице 66 в таблице 6 при описании «Оценки противовирусной активности соединений методом ИФА» указано, что исследуемые образцы брались и в разведении 1/8 и в разведении 1/12 и в разведении 1/16. Возникает риторический вопрос, почему результаты остальных экспериментов не приведены в таблице 42? Общие же замечания к самому подходу оценки противовирусной активности релиз-активных образцов следующие: 1. Сравнение образцов при ИФА должно проводиться с использованием пространственной рандомизации 9. Особенно когда речь идет о столь невероятных заявлениях, как противовирусное действие препаратов без действующего вещества. Отсутствие такой процедуры в совокупности с сокрытием конфликта интересов стало причиной отзыва одной из статей про релиз-активные препараты 3, iv. 2. Подобные эксперименты должны быть сделаны с должным ослеплением экспериментаторов. Отсутствие ослепления объяснило ложноположительные результаты в первых экспериментах со сверхвысокими разведениями 10. 3. Нет оснований полагать, что Осельтамивир является хорошим положительным контролем в данных условиях. Похожую проблему разбирал редактор журнала Antiviral Research в критике одной из статей по релиз-активным препаратам 6. 4. Статистическая процедура описана настолько скомкано, что невозможно проверить насколько она адекватна. У меня есть и другие замечания к работе. Вывод 4 диссертации (стр. 125) гласит, что была успешно валидирована система приготовления РА форм антител к ИФН гамма. Хотя для модельных препаратов азарубина и IgG автор, ссылаясь на требования GMP (стр. 5), под валидацией подразумевает установление специфичности, линейности, правильности, повторяемости и устойчивости методики (см выводы 2 и 3, стр 125), для системы приготовления препаратов РА форм антител к ИФН гамма ни один из этих параметров не был исследован. Таким образом, можно заключить, что работы по валидации автоматизированной микрофлюидной системы приготовления РА форм антител к ИФН гамма в действительности не были проведены и автор вводит читателей в заблуждение выводом 4. На странице 5 диссертации автор рассказывает о преимуществах применения метода ультра-ВЭЖХ в контроле качества лекарственных средств и утверждает, что он «может быть применен для валидации методики автоматизированного приготовления последовательного уменьшения концентрации активных веществ.» Действительно, для валидации методик приготовления разведений препаратов азарубина и IgG автор применяет у-ВЭЖХ, а вот для препаратов РА форм антител к ИФН гамма внезапно начинает использовать метод малоуглового светорассеяния лазерного света. Наконец, стоит отметить, что и у автора и научного консультанта Тарасова Сергея Александровича имеется конфликт интересов, который должен быть упомянут. Оба они являются сотрудниками компании Материа Медика Холдинг, которая занимается разработкой, производством и продажей релиз-активных препаратов. Очень жаль, что автор потратила много времени на изучение несуществующего явления – релиз-активности. Видно, что была проделана большая, но бессмысленная работа. Надеюсь, что в будущем трудолюбие автора найдет более достойное применение. Очевидно, что автореферат и диссертация не отвечают требованиям Положения о порядке присуждения ученых степеней, а их автор – Никифоровой Марины Владимировны не заслуживает присуждения ученой степени кандидата наук. Список литературы: 1 Миттенберг А.Г., Шабельников C.В., Вонский М.С., Толстой П.М., Хромов-Борисов Н.Н. Пустышки пусты — проверено в лаборатории // Комиссия РАН по борьбе с лженаукой и фальсификацией научных исследований. В защиту науки, бюллетень №21, с. 74–75, 2018 (http://klnran.ru/wp-content/uploads/2018/05/BVZN-21.pdf#page=74). 2 Ученые МГУ раскрыли состав гомеопатических средств // Газета.ру, 25.02.2020 (https://www.gazeta.ru/science/news/2020/02/25/n_14081095.shtml). 3 Поиск в Retraction Database: http://retractiondatabase.org/RetractionSearch.aspx#?auth%3dEpstein%252c%2bOleg%2bI Отозванные статьи: (i) Skarnovich M.A., Emelyanova A.G., Petrova N.V., Borshcheva A.A., Gorbunov E.A., Mazurkov O.Yu., Skarnovich M.O., Tarasov S.A., Shishkina L.N., Epstein O.I. Activity of ergoferon against lethal influenza A (H3N2) virus infection in mice // Antivir. Ther. 22 (4), 345–351, 2017. (ii) Tarasov S.A., Zarubaev V.V., Gorbunov E.A., Sergeeva S.A., Epstein O.I. Activity of ultra-low doses of antibodies to gamma-interferon against lethal influenza A(H1N1)2009 virus infection in mice // Antiviral Res. 93 (2), 219–224, 2012. (iii) Petrova N.V., Emelyanova A.G., Gorbunov E.A., Edwards M.R., Walton R.P., Bartlett N.W., Aniscenko J., Gogsadze L., Bakhsoliani E., Khaitov M.R., Johnston S.L., Tarasov S.A., Epstein O.I. Efficacy of novel antibody-based drugs against rhinovirus infection: In vitro and in vivo results // Antiviral Res. 142, 185–192, 2017. (iv) GavrilovaE.S., Bobrovnik S.A., Sherriff G., Myslivets A.A., Tarasov S.A., Epstein O.I. Novel Approach to Activity Evaluation for Release-Active Forms of Anti-Interferon-Gamma Antibodies Based on Enzyme-Linked Immunoassay // PLoS One, 9(5), e97017, 2014. (v) Chu X, Zhavbert ES, Dugina JL, et al. Effects of chronic treatment with the eNOS stimulator Impaza on penis length and sexual behaviors in rats with a high baseline of sexual activity // Int J Impot Res. 2014;26(1):35-40. 4 Panchin A.Y., Khromov-Borisov N.N., Dueva E.V. Drug discovery today: no molecules required // BMJ Evidence-Based Medicine, 24, 48–52, 2019 (https://ebm.bmj.com/content/early/2019/07/04/bmjebm-2018-111121corr1). 5 Panchin A.Y., Khromov-Borisov N.N., Dueva E.V. Homeopathy in disguise. Comment on Don et al.: Dose‐dependent antiviral activity of released‐active form of antibodies to interferon‐gamma against influenza A/California/07/09(H1N1) in murine model // J. Med. Virol., 87(7), 1125–1126, 2017 (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmv.24761). 6 Bray M., McKimm-Breschkin J. A clinical trial lacking a control group // Int. J. Infectious Diseases, 89, P189, 2019 (https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1201-9712(19)30401-1). 7 Комиссия РАН по борьбе с лженаукой. В защиту науки, бюллетень №22, с. 21–63, 2019 (http://klnran.ru/wp-content/uploads/2019/08/BVZN-22.pdf#page=21). 8 О лженаучности гомеопатии // Комиссия РАН по борьбе с лженаукой и фальсификацией научных исследований. Меморандум №2, 2017 (http://klnran.ru/2017/02/memorandum02-homeopathy/) 9 Roselle C, Verch T, Shank-Retzlaff M (2016) Mitigation of microtiter plate positioning effects using a block randomization scheme. Anal Bioanal Chem 408: 3969-3979. 10 Maddox J, Randi J, Stewart WW (1988) "High-dilution" experiments a delusion. Nature 334: 287-291. Александр Панчин, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Института проблем передачи информации РАН. P.S. Ведущая организация: «Пермская государственная фармацевтическая академия». Положительные отзывы на эту диссертацию, иллюстрирующие, как все плохо у нас в науке, подписали: Белоусов Михаил Валерьевич, доктор фармацевтических наук Воронин Александр Васильевич, кандидат фармацевтических наук Штарк Марк Борисович , академик РАН Мягкова Марина Александровна, доктор биологических наук Грин Михаил Александрович, доктор химических науке Жернов Юрий Владимирович, доктор медицинских наук Зарубаев Владимир Владимирович, доктор биологических наук Панов Алексей Варлерьевич, кандидат химических наук Про этих людей мы все поняли, но интересно, как проголосуют члены диссертационного совета. Думают ли они о том, как в случае положительного исхода голосования по данной диссертации будет выглядеть диплом кандидата наук РУДН и что это полностью дискредитирует все остальные присужденные там степени? Приезжает человек в Гарвард и говорит: "я кандидат фармацевтических наук из РУДН". А ему говорят: "а, вы из той конторы, где гомеопаты защищаются?" P.S.S. Отрицательные отзывы кроме меня написали академик Евгений Александров и доктор биологических наук Михаил Гельфанд, но его отзыв почему-то еще не выложили.